Mang Thít xưa có tên gọi là Măng Thít hay Mân Thít. Nguyễn Ánh sau khi khôi phục đất Gia Định, đặt phủ Mân Thít, giao cho Thổ quan là Nguyễn Văn Tồn quản lý. Vào năm 1827, đổi là huyện Tuân Ngãi, thuộc phủ Lạc Hoá, trấn Vĩnh Thanh. Năm Minh Mạng thứ 13, huyện Tuân Ngãi thuộc tỉnh Vĩnh Long, gồm 5 tổng là Ngãi Hoà, Ngãi Long, Thành Trị, Tuân Giáo, Tuân Lễ. Đầu thời Pháp thuộc, huyện bị giải thể, nhập địa bàn vào hạt thanh tra Lạc Hoá.
Ngày 25 tháng 01 năm 1908, Pháp lập quận Cái Nhum, gồm có 2 tổng là Bình Thạnh với 3 làng và Bình Chánh với 5 làng. Ngày 18 tháng 12 năm 1916, quận Cái Nhum bị giải thể, nhập tổng Bình Thạnh vào quận Chợ Lách và tổng Bình Chánh vào quận Tam Bình cùng tỉnh.
Ngày 18 tháng 05 năm 1955, chính quyền Sài Gòn lập quận Cái Nhum, thuộc tỉnh Vĩnh Long, trên cơ sở tách ra từ quận Châu Thành, gồm tổng Bình Long với 9 xã, quận lỵ đặt tại Cái Nhum. Ngày 08 tháng 10 năm 1957, giải thể quận Cái Nhum, nhập địa bàn vào quận Châu Thành và quận Chợ Lách cùng tỉnh. Ngày 10 tháng 03 năm 1961, quận Cái Nhum được tái lập, gồm 2 tổng là Thanh Thiềng với 4 xã và Bình Thiềng với 4 xã. Ngày 31 tháng 05 năm 1961, đổi tên quận Cái Nhum thành quận Minh Đức.
Sau ngày 30 tháng 04 năm 1974, Cái Nhum là huyện của tỉnh Cửu Long. Ngày 11 tháng 03 năm 1977, huyện Cái Nhum hợp với huyện Châu Thành Tây (trừ các xã Tân Ngãi, Tân Hoà) và các xã Hoà Hiệp, Hậu Lộc của huyện Tam Bình thành huyện Long Hồ.
Ngày 29 tháng 09 năm 1981, huyện Mang Thít được thành lập theo Quyết định số 89/1981/QĐ-HĐBT, trên cơ sở tách ra từ huyện Long Hồ, gồm có 8 xã: An Phước, Chánh Hội, Tân Long Hội, Nhơn Phú, Mỹ An, Hoà Tịnh, Bình Phước, Long Mỹ; huyện lại đặt tại xã Chánh Hội.
Ngày 17 tháng 04 năm 1986, giải thể huyện Mang Thít, nhập địa bàn vào huyện Long Hồ. Ngày 26 tháng 12 năm 1991, tỉnh Cửu Long tách thành hai tỉnh Vĩnh Long và Trà Vinh, huyện Long Hồ thuộc tỉnh Vĩnh Long. Ngày 13 tháng 02 năm 1992, tái lập huyện Mang Thít trên cơ sở tách ra từ huyện Long Hồ, gồm 8 xã như cũ.
Ngày 18 tháng 03 năm 1994, thành lập thị trấn Cái Nhum trên cơ sở tách ra từ xã Chánh Hội. Ngày 09 tháng 08 năm 1994, lập thêm 4 xã mới: Tân An Hội, Tân Long, Mỹ Phước, Chánh An.
Cuối năm 2003, huyện Mang Thít có thị trấn Cái Nhum và 12 xã: Mỹ An, Long Mỹ, Hoà Tịnh, Bình Phước, Nhơn Phú, Mỹ Phước, Chánh Hội, An Phước, Chánh An, Tân Long, Tân An Hội và Tân Long Hội.